'Če je cepivo Pfizerja in Moderne mercedes, je cepivo AstraZenece dober clio'

"Doseči moramo precepljenost, kajti brez nje se pandemije ne bomo rešili," preprosto dejstvo navede Miha Simoniti, specialist infektologije.

Po zadnjih podatkih je trenutno v fazi kliničnih študij 64 cepiv, vsaj 15 jih je v zadnji fazi testiranja. Klinična faza preprosto povedano pomeni, da so cepiva že preizkusili na pacientih, medtem ko se v predklinični fazi to še ni začelo. 

Čeprav v osnovi poznamo 10 različnih tipov cepiv, so trenutno najaktualnejša cepiva na osnovi mRNA in virusna cepiva s t. i. virusnim vektorjem. Cepivo Pfizerja in BioNTecha deluje na osnovi mRNA, prav tako cepivo Moderne, medtem ko je (v EU v času pisanja še neodobreno) cepivo AstraZenece vektorsko cepivo. 

Nova in nepoznana tehnologija: cepiva na osnovi mRNA

Čeprav so cepiva, ki so narejena s tehnologijo informacijske RNA (mRNA), pogosto označena kot nova', njihov razvoj sega v 90. leta prejšnjega stoletja. Ena od ključnih znanstvenic, ki stojijo za razvojem te tehnologije, je Madžarka Katalin Kariko. 

Njena ideja je bila dobra, a ni bila v modi'. Karikova se je trudila prejeti državne subvencije ali kapital zasebnih podjetij, a se je znašla v slepi ulici. Cilj je bil uporabiti krhko molekulo s kratko življenjsko dobo za zdravljenje bolezni ali preprečevanje okužb. A ni šlo vse po načrtu. 

Leta 2010 je nato skupina ameriških znanstvenikov ustanovila podjetje ter odkupila patente Karikove in njenega sodelavca, imunologa Drewa Weissmana. Podjetje so poimenovali Moderna. V približno enakem času je nemško podjetje BioNTech, ki sta ga ustanovila turška znanstvenika, omenjene patente uporabilo za razvoj cepiva proti raku. 

Kot je Kariko povedala v intervjuju za španski časnik El Pais, razume ljudi, ki dvomijo o cepivu, saj cepivo na osnovi informacijske RNA še nikoli do zdaj ni bilo odobreno. Toda prototipe uporabljajo že več kot 10 let, klinična testiranja pa so pokazala, da je varno. Informacijska RNA ima enako sestavo kot tista, ki nastane v človeški celici, zato ne vsebuje nič neznanega, je poudarila Karikova. 

RNA je molekula, brez katere življenje na Zemlji ne bi moglo obstajati. To je sel, ki je zadolžen za vstop v jedro naših celic, branje informacij DNA in izdajanje recepta' za proizvodnjo vseh beljakovin, ki jih potrebujemo za premikanje, dihanje, razmnoževanje, in navsezadnje za življenje. 

Da tehnologija ni nova, potrjuje tudi prof. dr. Mojca Narat, predstojnica Katedre za genetiko, animalno biotehnologijo in imunologijo na ljubljanski biotehniški fakulteti. Čeprav sta cepivi Pfizerja in BioNTecha ter Moderne prvi mRNA-cepivi z dovoljenjem za uporabo na ljudeh, podobna cepiva razvijajo že skoraj dve desetletji, dodaja Tomaž Bratkovič, profesor s Fakultete za farmacijo in predstojnik Katedre za farmacevtsko biologijo. Od leta 2013 potekajo tudi njihova klinična vrednotenja na človeških prostovoljcih (na primer proti influenci, ziki in steklini). Poleg tega so platformo teh cepiv razvijali kot terapevtske vakcine proti rakavim obolenjem, tako da se je v tem času nabralo kar nekaj izkušenj. Po besedah Naratove je bil storjen tudi ogromen napredek z zaščito molekule mRNA, ki je sama po sebi zelo nestabilna in neobstojna.

Ko so znanstveniki definirali, da je za novi koronavirus najpomembnejši protein spike oziroma S (s tem proteinom se virus prime na naše celice), je bilo jasno, da bi bil virus, če bi preprečili to vezavo, nemočen. Če torej naredimo protitelesa, ki se vežejo na protein S, se virus ne more vezati na celico, posledično pa človek, tudi če se okuži, ostane zdrav. Protein S je za nas tujek tako kot vsi proteini, ki niso zapisani v našem dednem materialu DNA. Ko bomo protein S vnesli v telo, bomo naredili protitelesa. 

Omenjeni protein lahko vnesemo na dva načina. Prva možnost je, da se z virusom okužimo. S tem naredimo protitelesa, a ne vemo, kakšen potek bolezni nas čaka. Druga možnost pa je, da se cepimo. Protein S lahko s cepljenjem vnesemo na več načinov. Ena od možnosti je, da vnesemo informacijo, navodilo, kako naj mi sami zgradimo protein S. Ta informacija je lahko v obliki DNA (v celico jo dostavi adenovirus) ali pa v obliki mRNA, ki je zaprta v lipidno kapljico in se zlije v celico. V obeh primerih torej nimamo več opravka s SARS-CoV-2, ampak samo z navodilom, kako narediti en njegov protein. 

MRNA, ki je sintetična, narejena v tovarni, pride v citoplazmo, se ujame na ribosome in se prevede v protein S. "Lepota življenja na Zemlji je, da vsi živi organizmi enako beremo zapis mRNA, zato lahko naše celice prevedejo sicer sintetično, izvorno pa virusno mRNA in naredijo protein S," pojasnjuje Naratova. 

Protein gre nato iz celice in ker je tujek, aktivira imunski odziv. Posledično nastanejo protitelesa, ki se nahajajo v krvi. Če novi koronavirus pride v naše telo, se bodo protitelesa vezala na protein S. Zato se virus ne more vezati na naše celice, mi pa tako sploh ne vemo, da smo se z virusom srečali. 

Klinične študije in neželeni učinki 

V klinični študiji je 21.720 ljudi prejelo cepivo Comirnaty, še enkrat toliko ljudi pa je prejelo placebo. Učinkovitost cepiva so izračunali na vzorcu 36.000 ljudi, starejših od 16 let. V skupini, ki je prejela cepivo, je za covidom-19 zbolelo osem ljudi od 18.198, v skupini, ki je prejela placebo, pa je zbolelo 162 ljudi od 18.325. Učinkovitost cepiva je tako po podatkih proizvajalca 95-odstotna. Cepivo je imelo enako učinkovitost tudi pri ljudeh z boleznimi, kot so astma, sladkorna bolezen, visok krvni tlak in debelost. 

Neželeni učinki seveda obstajajo, tako kot pri vseh cepivih, a so blagi do zmerni. Najpogostejši so bolečina na mestu injiciranja, utrujenost, glavobol, mialgija in mrzlica, bolečine v sklepih ter oteklina na mestu injiciranja. Te težave trajajo v povprečju nekaj ur do enega dneva. 

Evropska agencija za zdravila (EMA) svetuje previdnost pri pacientih, ki imajo anamnezo hudih alergijskih reakcij, torej anafilaktičnega šoka, še vedno pa cepiva ne odsvetuje absolutno. Pri štirih od 21.720 ljudi se je pojavila akutna periferna paraliza obraza, Simoniti pa poudarja, da vazovagalna reakcija oziroma omedlevica ne spada med neželene učinke – pojavi se lahko zaradi strahu osebe, ki je prejela cepivo, ne kot posledica prejetega cepiva. 

V klinično študijo je podjetje Moderna vključilo okoli 30.000 prostovoljcev. Polovica jih je prejela cepivo, polovica pa placebo. Učinkovitost so izračunali na vzorcu okoli 28.000 ljudi, starih med 18 in 94 let. V skupini, ki je prejela cepivo, je za covidom-19 od 14.134 ljudi zbolelo 11 posameznikov. V skupini, ki je prejela placebo, pa jih je od 14.073 zbolelo 185. Po informacijah Evropske agencije za zdravila je tako učinkovitost tega cepiva 94,1-odstotna (ameriški regulator za zdravila sicer poroča o 94,5-odstotni učinkovitosti). Cepivo Moderne se je v kliničnih študijah izkazalo za 90,9-odstotno učinkovito pri rizičnih osebah s pridruženimi boleznimi (s sladkorno boleznijo, boleznimi srca in ožilja in podobno). 

Neželeni učinki so podobni tistim pri cepivu Comirnaty. Gre za blažje do zmerne neželene učinke, ki se pojavijo v nekaj dneh po cepljenju. Najpogostejši so bolečina na mestu injiciranja, utrujenost, mrzlica, vročina, glavobol, slabost, bruhanje in bolečine v mišicah. Manj pogosti so rdečica, izpuščaj in srbečica na mestu injiciranja. Pri posameznikih, ki so v preteklosti prestali lepotne operacije na obrazu, se lahko pojavi akutna periferna paraliza obraza. 

Količina mRNA v cepivih Moderne ter Pfizerja in BioNTecha se razlikuje. Cepivo Moderne vsebuje 100 mikrogramov na odmerek, cepivo Pfizerja pa 30 mikrogramov, kar omogoča tudi cenejšo proizvodnjo. Popolna zaščita pri obeh cepivih nastopi po prejemu drugega odmerka. 

Cepivo Comirnaty je bilo že odobreno v Savdski Arabiji, Bahrajnu in Švici, pogojno dovoljenje pa je cepivo prejelo v ZDA, Veliki Britaniji, Evropski uniji, Avstraliji, Kanadi, Omanu, Singapurju, Maleziji, Izraelu in v še nekaterih drugih državah. 

Cepivo Moderne je prejelo pogojno dovoljenje v ZDA, Evropski uniji, Veliki Britaniji, Švici, Kanadi in Izraelu. 

Delovanje vektorskih cepiv: adenovirus kot trojanski konj 

Kot že omenjeno, so aktualna tudi cepiva, ki delujejo na osnovi virusnega vektorja – konkretno cepivo oxfordske univerze in AstraZenece. To cepivo na odobritev v EU še čaka, uporabljajo pa ga že v Veliki Britaniji, Maroku, Indiji, Braziliji in Salvadorju. 

Po istem principu delujeta tudi rusko cepivo Sputnik V in kitajsko cepivo CanSinoBIO. Sputnik V so sprva seveda začeli uporabljati v 'rodni' Rusiji, njegovo uporabo pa so že odobrili v Alžiriji, Boliviji, Srbiji, Združenih arabskih emiratih, Turkmenistanu, Venezueli, Paragvaju, Argentini in naši sosednji Madžarski. Kitajsko cepivo podjetja CanSino Biologics z imenom Convidecia pa se medtem uporablja le na Kitajskem. 

Glavni sestavni del t. i. vektorskega cepiva so adenovirusi, ki pri človeku sicer povzročajo mile okužbe dihal in prebavil. Človek je torej naravni gostitelj za ta virus, kar pomeni, da se virus z lahkoto pripenja in vstopa v človeške celice. To so pri izdelavi cepiva tudi izkoristili, razloži Naratova. 

Adenovirus, uporabljen v cepivu, je genetsko spremenjen. Odvzet je gen, ki je odgovoren za razmnoževanje virusa, zato virus v cepivu ne more povzročiti bolezni pri človeku, lahko pa se še vedno pripne in vstopi v človeške celice. Ko vstopi v celico, se ne podvojuje, samo "prinese" DNA, na kateri je zapis za protein S. Deluje torej le kot nek dostavni sistem, nekakšen trojanski konj, pojasnjujeta Naratova in Bratkovič.

V virusno DNA je vgrajen oziroma dodan gen, ki kodira protein S. To pomeni, da nosi informacijo o zgradbi za protein  S, ki se sicer nahaja v SARS-CoV-2. To našim celicam da navodila, kako narediti tak protein S, kot je na SARS-CoV-2.

S cepljenjem v mišico tako dobimo nenevaren adenovirus, ki prodre v naše mišične celice. Virusna DNA pride v jedro celic, kjer se gen za protein S prepiše v mRNA, ta pa se zunaj jedra, na ribosomih prevede v protein S, ki se izloči iz celic. Protein S je namreč za človeka tuj protein (tujek), zato ga imunski sistem zazna in aktivira imunski odziv kot proti vsem ostalim tujkom. V petih do sedmih dneh nastanejo protitelesa, ki se vežejo na protein S.

Kot že omenjeno, so adenovirusi pogosti "okuževalci" človeka, človek pa razvije imunost ob vsaki okužbi z novim sevom. Ker gre pričakovati, da so se starejši ljudje v življenju v povprečju že večkrat okužili z adenovirusi kot mlajši, imajo zato verjetno več protiteles, ki bi lahko nevtralizirala adenovirus, sestavni del cepiva. Da bi rešili ta problem, so raziskovalci cepivo AstraZenece in oxfordske univerze zasnovali z uporabo adenovirusa, ki v naravi okuži šimpanze. 

Prednost vektorskih cepivih je, da lahko s to tehnologijo zaradi že vnaprej pripravljenih "modelnih" virusov iz laboratorija hitro preidemo k množični proizvodnji cepiva. Poleg tega so vektorska cepiva proti covidu-19 zaradi uporabe nereplikativnih vektorjev, torej modelnih virusov, ki se ne razmnožujejo v človeku, zelo podobna klasičnim inaktiviranim virusnim cepivom. Ta "stari" način pa bi bil prezamuden, saj bi klasični načini gojenja virusov in čiščenja njihovih sestavnih delov trajali več let, če bi želeli pripraviti milijarde odmerkov. 

Zanimivo je, da je cepivo oxfordske univerze in AstraZeneca v povprečju 70,4-odstotno učinkovito, v študiji pa so ugotovili, da je kar 90-odstotno učinkovito, ko je prvi odmerek cepiva polovičen, drugi pa poln. To so ugotovili po (srečni) nesreči v eni izmed skupin v klinični študiji. Kot je pojasnila dr. Naratova, sta dva laboratorija uporabljala različne metode za določitev količine DNA in v enem od njiju se je nekdo zmotil pri preračunavanju. V to skupino je bilo sicer vključenih nekaj manj kot 2800 prostovoljcev od skupno 23.848 oseb. 

Skupno se je med vsemi vključenimi prostovoljci (torej skoraj 24.000 osebami) pojavilo 175 hujših dogodkov po cepljenju, in sicer pri 168 udeležencih, od tega 91 v kontrolni skupini. Tri dogodke so označili kot potencialno povezane s cepivom. 21 dni po prejeti prvi dozi je bilo 10 od vseh udeležencev kontrolne skupine hospitaliziranih.

Stranski učinki so bili manj pogosti in blažji pri starejših ljudeh, najpogostejši pa so "tipični" stranski učinki ob prejemu cepiva, tj. bolečina na mestu injiciranja, glavobol, utrujenost in bolečina v mišicah.

Učinkovitost cepiva AstraZenece pri starejših od 65 let manjša od osmih odstotkov?

Trenutno se sicer na relaciji EU–AstraZeneca poleg problemov z dobavo odvija tudi spor glede učinkovitosti cepiva pri starejših od 65 let. 

O tem, da je cepivo v tej skupini le osemodstotno učinkovito, so sprva poročali nemški mediji, njihove navedbe pa so pri britansko-švedskem farmacevtskem podjetju hitro zanikali. Opozorili so na to, da je Velika Britanija cepivo odobrila že konec preteklega leta ter da tudi pri starejših izzove močan imunski odziv. Zatrdili so, da so ustrezna protitelesa po cepljenju zaznali pri 100 odstotkih ljudi, starejših od 65 let, ki so prejeli dva odmerka. 

Ob tem je treba poudariti, da je glavna klinična študija na Otoku sprva zajemala le ljudi do 55. leta starosti, saj so se osredotočili na cepljenje zdravstvenih delavcev. Starejše so v študijo vključili kasneje, posledično pa so podatki učinkovitosti prihajali z zamudo. 

Bratkovič pojasnjuje, da je bilo klinično vrednotenje učinkovitosti in varnosti cepiv Pfizerja in BioNTecha ter Moderne bolje organizirano in izpeljano kot pri cepivu AstraZenece in oxfordske univerze. Čas med obema odmerkoma in količina odmerkov cepiva nista bila enotna v vseh raziskavah. V raziskave so vključili tudi nekoliko manj starejših prostovoljcev, zato je rezultate med seboj težko primerjati. 

A kot je za 24UR ZVEČER povedal Borut Štrukelj z ljubljanske Fakultete za farmacijo, smo se razvadili s podatki o 95-odstotni učinkovitosti cepiva Moderne in Pfizerja. "V tem trenutku bi bil zelo vesel, če bi se lahko cepil s cepivom AstraZenece ali katerim koli drugim cepivom. 70- ali 80-odstotna učinkovitost oziroma celo do 90-odstotna, če bo prvi odmerek optimalno doziran, je zelo dober rezultat," poudarja. 

Zakaj se cepiti?

Dosežena meja precepljenosti je edini način, da se v naša življenja vrnejo stvari, ki nam jih je covid-19 vzel. V Sloveniji je umrlo že 3425 ljudi s to boleznijo. To pomeni, da smo drugi na svetu po številu smrti na milijon prebivalcev, huje je le v Belgiji. 

Res je, da mnogo vprašanj o cepivih še ostaja neodgovorjenih. Ni jasno, kako dolgo bo trajala imunost po cepljenju. Prav tako še ni znan vpliv cepiva na širjenje novega koronavirusa v populaciji. Nekateri se bojijo morebitnih dolgotrajnih posledic, ki bi jih lahko imelo cepivo. Spet drugi dvomijo o varnosti cepiva, ker je bilo po laičnem mnenju razvito prehitro. Vse te dileme bomo v rubriki Dejstva v prihodnjih dneh analizirali in ugotovitve podkrepili s podatki, študijami in izjavami znanstvenikov, zdravnikov in epidemiologov. 

Fafangel pravi, da je pri imenu Pfizerjevega cepiva Comirnaty, ki je mešanica besed community, immunity, covid in rna, ključna beseda skupnost, saj gre pri cepljenju za skupnost. In za povrnitev življenja, ki smo ga poznali pred marcem 2020.